Clozapine et TDAH (1)
Histoire rapide d’une patiente de 14 ans que j’ai évaluée à la demande de la mère, qui avait fait le tour des prises en charge avec la pédopsychiatrie publique “conventionnelle”. Ça n’est pas une critique en soi, la plupart des pédopsychiatres ne sont pas portés sur la pharmacologie – tout simplement parce que ça n’est pas souvent nécessaire. Évidemment, quand ça l’est, c’est un problème – mais vous connaissez mon avis sur le sujet.
Sa fille était diagnostiquée schizophrène, avec les essais classiques de risperidal et d’aripiprazole, à des doses insuffisantes pour qu’on puisse considérer que la dose “optimale” avait été atteinte, mais accompagnées d’une quantité de Tercian qui réglait la question. C’est peut-être le seul point positif de cette molécule : vu qu’elle a un blocage dopaminergique non négligeable, elle permet de conclure sur l’inefficacité de cette approche quand les patients n’y répondent pas.
Vous me suivez ?
Tout le monde est d’accord qu’il faut passer à la clozapine quand 2 neuroleptiques ont été essayés, à bonne dose, pendant assez longtemps, sans toxiques qui viendraient ruiner l’efficacité de la molécule.
La partie temporelle de cette exigence est souvent largement remplie : les patients sont même mis sous clozapine beaucoup trop tard. Les sources sont limitées et sont difficilement extrapolables, mais dans le meilleur scénario on est sur environ 1 an de délai après la première hospitalisation (avec 1.0 an d’écart-type, vous savez maintenant ce que ça veut dire).
Ailleurs, on peut retrouver un délai de 3,2 ans (± 2,9) entre la première prescription de l’antipsychotique, et le début de la clozapine. Le chiffre le plus effrayant est qu’en moyenne, ces jeunes n’ont essayé que 3 antipsychotiques différents. Ca fait un essai par an – c’est beaucoup, beaucoup, beaucoup trop lent.
Sur le plan des toxiques, s’il est parfois difficile chez l’adolescent de restreindre l’accès au drogues psychoactives, l’hospitalisation permet (pas toujours) de régler le problème, et chez les enfants le problème se présente heureusement moins souvent.
Reste la question de la dose. Il est assez rare que les doses des neuroleptiques aient été poussées à leur maximum administratif (comprendre : la dose maximum du Vidal), et nous n’avons pas vraiment de relation dose-réponse chez l’enfant ou l’adolescent, que ce soit avec les doses ingérées (eg : risperidone 3 mg par jour) ou les concentrations plasmatiques.
En cherchant un peu, je retrouve cette étude randomisée où les patients sous 4 mg par jour de risperidone en moyenne diminuaient leur score PANSS (le score que nos experts de la HAS ont du mal à trouver) de 23,6 points, contre 12,5 points chez les patients sous 0,4 mg de risperidone. Ca fait cher les 11 points de différence.
Pour l’aripiprazole (puisqu’après tout, il n’y a que ces deux molécules qu’on peut utiliser en France1), on n’a pas non plus grand-chose à se mettre sous la dent. La différence entre 10 mg et 30 mg n’est pas transcendante :
Autrement dit, monter les doses n’est pas forcément pertinent.
Attention, ces études ne répondent pas à la question qui nous intéresse. On ne cherche pas à savoir si des patients dans un premier épisode psychotique vont mieux quand on augmente les doses de neuroleptique. On veut savoir si des patients résistants à des faibles doses de neuroleptiques s’améliorent quand on augmente les doses.
En l’absence de seuil thérapeutique clairement défini, le seul intérêt de faire des dosages plasmatiques serait de détecter des patients métaboliseurs rapides (donc qui éliminent rapidement les traitements). C’est d’autant plus intéressant que la risperidone et l’aripiprazole sont deux molécules qui sont métabolisées par le CYP 2D6. Autrement dit, si on n’a pas de chance, on a vite fait de donner des doses infra-thérapeutiques aux patients.
C’est là que le Tercian (cyamémazine, pour ceux qui ne suivent pas) entre en compte. Il est métabolisé par d’autres cytochromes, et vu qu’on a peu de chance d’avoir un patient métaboliseur rapide sur plusieurs enzymes, ce risque diminue. Il permet aussi de répondre (partiellement, faute de mieux) à la question de la “bonne dose” de neuroleptiques avant de considérer le patient comme ayant une schizophrénie résistante – qui ne veut rien dire d’autre qu’une schizophrénie résistante au blocage de la dopamine, d’un point de vue pharmacologique en tout cas. Le Tercian va compléter le blocage de dopamine que l’aripiprazole ou la risperidone ne font pas ; se pose la question de connaître à quel point.
Vous le savez, on est le seul pays au monde à filer du Tercian à nos gosses, donc on n’a pas vraiment d’études pour nous aider. Je vous fais donc le raisonnement par proxy. La cyamémazine est capable d’induire des réactions extrapyramidales à des doses inférieures à 100 mg par jour chez les enfants, en monothérapie – malgré ses propriétés anticholinergiques et 5HT2A bloquantes (qui limitent les effets secondaires moteurs). J’en déduis qu’à ces dosages, on n’est pas loin d’avoir atteint la limite de ce qui est tolérable, de toute façon.
Chez les adultes, j’ai retrouvé cette courbe avec l’occupation des récepteurs D2 dans le striatum :
Attention, l’axe horizontal représente les concentrations de cyamémazine, pas les posologies journalières. Mais vu qu’on est chez des adultes, et que les doses étaient de 37.5 pour 3 patients, 75 mg pour 3 patients, 150 et 300 mg/jour pour un patient, j’en conclus que quand la cyamémazine est associée à un autre neuroleptique, on sature vite les récepteurs D2. Ceux qui sont intéressés trouveront une autre étude ici – mais qui n’apporte rien de plus.
Comme quoi, ça ne sert pas “complètement” à rien, j’imagine ? Autrement dit, le tercian rattrape (peut-être) les 2 mg de risperdal pendant 1 an qu’on voit parfois, et qui nous feraient essayer le risperdal à plus haute dose de nouveau.
La suite au prochain numéro. On verra comment décider de passer à la clozapine en pratique.
Et pour ceux qui se demandent : chez les jeunes, le plus souvent, l’olanzapine à haute dose n’est pas aussi efficace que la clozapine. On parle de 66% de répondeurs contre 33%, ça commence à faire une sacrée différence.
En réalité, dans la schizophrénie, l’aripiprazole a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) à partir de 15 ans, et la risperidone à partir de 18 ans. La cyamémazine a l’AMM très tôt (dès 3 ans !) mais pas dans la schizophrénie. Donc on est hors AMM très, très vite.
Hâte de lire la suite ! Merci encore
Bonjour, pourquoi TDAH?