[Update] Comment prescrire la quétiapine

En étant évidence based

La première version de cet article comportait plusieurs erreurs sur la date d’approbation de la quétiapine à libération immédiate aux USA. L’erreur est corrigée, et j’ai ajouté d’autres éléments. Ceux qui l’ont déjà lu peuvent donc lire cette nouvelle version, il y a des nouveautés.

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Avant de commencer, une photo des deux types de comprimés de quétiapine les plus fréquents (ils sont tous les deux sous forme de libération prolongée), et du paracétamol pour référence.

Le comprimé de gauche se casse très mal et donne un goût pâteux en bouche très désagréable.

Au passage, le nombre de patients qui consomment plus de paracétamol que les doses recommandées est incroyable ; mais ça sera pour une autre fois.

Je poursuis donc sur la quétiapine :
C'est en France le seul traitement ayant l'AMM dans le trouble bipolaire de type 2 lors d’une phase dépressive aiguë, et pourtant sa prescription est truffée de pièges.
L'un des plus importants effets secondaires est la sédation matinale - jusqu'à plus de 50% dans les études fournies par le laboratoire lui-même. Il faut avoir pris 50 mg de quétiapine une fois pour se rendre compte de la puissance sédative de la molécule
Heureusement, il existe deux solutions pour réduire les concentrations plasmatiques matinales, l'une en réduisant la dose, l'autre en augmentant la libération nocturne.

Je commence par la première.

L'histoire nous sert souvent:
La quétiapine a été mise sur le marché américain en 1997 – elle n’arrivera en France que 14 ans plus tard. D'abord voulue comme un équivalent de clozapine sans problématique d'agranulocytose, elle était alors proposé sous une forme libération immédiate (IR) et donnée deux à trois fois par jour car on pensait que l'occupation des récepteurs à la dopamine de type 2 (D2R) devait être constante – que ce soit dans la schizophrénie ou la phase maniaque.

AstraZeneca (le laboratoire ayant manufacturé la quetiapine) s'est vite rendu compte que l'efficacité de la molécule n'était pas au rendez-vous, et peut-être même moindre que celle des autres antipsychotiques dans la schizophrénie. On parle de molécules qui coûtent des milliards à fabriquer, il leur fallait donc une solution.

Il y a beaucoup plus de patients atteints de troubles de l'humeur que de schizophrénie, notamment au moins 3 fois plus de troubles bipolaires. C’est pour ça qu’en 2004, le laboratoire a cherché la FDA approval pour la phase maniaque. Les deux études disponibles pour la monothérapie ici et là, et en adjuvant à du lithium ou du valproate ici.

Et dans les troubles bipolaires, il y a beaucoup plus de patients concernés par des problématiques dépressives que maniaques. C’est d’ailleurs une des critiques légitimes du spectre bipolaire : plus ça va, plus on a affaire à des dépressions, plus on s’éloigne du symptôme cardinal qu’est la phase maniaque.

Quoi qu’il en soit, il y avait donc là un marché énorme.
En général, pour récupérer la FDA approval – soit l'équivalent de l’autorisation de mise sur le marché (l’AMM) –, il faut pouvoir donner deux études positives de la molécule à la FDA.
On peut discuter des heures sur la pertinence d'études qui durent 8 semaines dans une maladie chronique comme le trouble bipolaire, mais c'est un autre débat.

Avant de faire les études, le laboratoire a réuni ses KOL - ce sont les Key Opinion Leaders, des académiques qui reçoivent de l'argent du laboratoire pour ensuite faire des présentations. Ils existent aussi en France, évidemment. Vous connaissez mon avis sur le sujet, notamment dans le TDAH : certains KOL sont directement payés par le laboratoire fabriquant la lysdexamfetamine.

Nous sommes donc au début des années 2000. La salle est pleine de KOL, le laboratoire fabricant annonce qu'il veut faire une étude sur la dépression bipolaire et qu'il va utiliser la même dose que dans la schizophrénie, soit 600 mg.

Silence de mort dans la salle, les praticiens sachant très bien que cette dose n'est et ne sera pas du tout tolérée chez des patients ayant des problématiques thymiques

Sentant le souffle des détracteurs dans son cou, le porte-parole du laboratoire a dit "Ok. Alors on n’a qu’à dire 300 mg ?”

Les KOL ont acquiessé.

Et c'est ainsi que la dose a été choisie. Pas sur des études type ROC (Receiver Operating Characteristic; dont on a déjà parlé) ou autres ; ça a été décidé au pif en 30 secondes.

Ils ont fait les études qui ont été positives – le blinding étant impossible avec de la quétiapine, ce ne sont en réalité même pas des études contrôlées par placebo – et la dose de 300 mg est arrivée dans le package insert : la notice d’utilisation présente dans la boîte.

Note: quand je parle de blinding, j’entends par là que les patients dans ces études ne sont en réalité pas en aveugle. Quand on prend de la quétiapine, on se rend vite compte que ça n’est pas du placebo. C’est comme avec la MDMA ou les autres psychédéliques. Les patients qui reçoivent la quétiapine savent tout de suite qu’ils ne sont pas sous le placebo, et donc l’efficacité de la molécule est surestimée; parce que l’effet placebo n’est pas complètement corrigé.

L'expérience clinique a ensuite montré qu'une bonne part de patients sont très bien à 150-200 mg par jour de quétiapine et que la sédation à 300 mg est souvent intolérable.

On note donc que le VIDAL ne dit pas tout. Si on veut faire de l'evidence based médecine il faut aller chercher les vraies preuves. Connaître les posologies des médicaments n’a pas d’intérêt si on ne sait pas d’où elles viennent.

Je continue:

Il fallait pouvoir aider les patients bipolaires au sens large, et donc les phases maniaques et les dépressions sévères - où le temps presse.
Il y a une tension pour les fabricants : s’il y a des effets secondaires marqués, l’aveugle est brisé, donc l’efficacité de leur molécule dans une étude randomisée contre placebo sera plus importante. Par contre, si l’effet secondaire entraîne une sortie de l’essai à cause de son intolérance, ils sont perdants. L’idéal est donc d’avoir un effet secondaire visible pour que les patients (ou les évaluateurs) s’en rendent compte, mais pas suffisamment grave pour que les patients quittent l’essai.

Le problème, c’est que la quétiapine dans sa forme immédiate (IR) entraîne des hypotensions sévères si on fait des instaurations trop rapides.

Momentum parfait pour le laboratoire qui allait pouvoir faire d'une pierre deux coups : fabriquer de la quétiapine extended release (XR) (en français : libération prolongée, LP), obtenir la FDA approval pour le trouble bipolaire avec celle-ci, et donc booster les ventes de la quétiapine qui arrivait au bout de son brevet. C’est une façon de faire classique : modifier la forme de libération d’un médicament permet d’étendre son exploitation, pour beaucoup moins cher qu’en développant une nouvelle molécule.

Là où ça commençait mal, c'est que les praticiens avaient déjà remarqué avec la IR que de donner la dose en une prise au coucher (qhs, du latin quaque hora somni) au lieu de 2 fois par jour (bid, bis in die) ou 3 fois par jour (tid, ter in die) permettait de diminuer la sédation – quel que soit le contexte.

Le laboratoire a donc fait les études, en comparant la sédation avec la quétiapine XR et IR, puis les représentants du laboratoire et les KOL ont prétendu que la quétiapine XR était moins sédative.

On a tous lu les papiers sur le sujet, mais l'astuce est que la quétiapine XR était donnée en qhs et la IR bid. Autrement dit, ils donnent la quétiapine à libération immédiate deuxfois par jour, et la libération prolongée une fois par jour.
Dans cette situation il est évident que la prise bid est beaucoup moins bien tolérée qu'une prise qhs, parce que les patients ont de la quétiapine plein le cerveau en pleine journée.

Problème: quand on compare la quetiapine XR et IR toutes les deux en qhs, la quétiapine IR est moins sédative, et ne marche pas moins bien
La concentration plasmatique au réveil est deux fois moindre avec la forme immédiate, je vous joins la courbe annotée:

La demi-vie terminale est la même pour les deux molécules - notez-le, on s'en servira plus tard.

Pour le côté sédation, c'est plus que raté. Notez que ces considérations se posent pour la schizophrénie et la manie, attendu que dans la dépression, la libération immédiate a toujours été donnée une seule fois par jour.

Mais ça va plus loin.
On se rappelle que le laboratoire voulait une libération la plus lente possible pour qu'il soit possible de faire une titration plus rapide.
Pas de chance, la quétiapine XR a un pic plasmatique plus important quand elle est absorbée avec le bol alimentaire – contrairement à la majorité des médicaments : d’habitude, c’est l’inverse. Et c’est d’ailleurs pour ça qu’on recommande de prendre la plupart des traitements pendant le repas.
Quand elle est prise lors d’un repas, la quetiapine XR augmente aussi son aire sous la courbe (AUC) de 20-30% - autrement dit la quantité totale de médicament absorbé.
Ce n'est pas le cas de la quétiapine IR, notez-le aussi, ça nous servira.

C'est donc de là que vient la préconisation de la notice de la prendre à jeun.

Mais si c'est la sédation qui pose problème, on a tout intérêt à la donner avec un repas - ou au moins 500-800 kcal dont des lipides - et surtout pas 2 heures après.
Autre option, faute de mieux, c'est de la donner le soir 1 heure avant le repas.
Le problème, c’est que ça ne marche que pour les chronotypes très précoces : la quétiapine à 18h c'est une soirée qui va se faire sous le joug de la sédation. Et attention, la quantité de médicament absorbé augmente en moyenne de 20% à 30%, donc il faut parfois accompagner cette décision d’une réduction de posologie.

Nous (les psychiatres) nous sommes donc fait avoir à plusieurs reprises par le laboratoire. AstraZeneca et ses KOLs nous ont eu :

1) En faisant croire que dans le trouble bipolaire la forme XR était plus adéquate que la IR, alors que l’efficacité est identique.

2) En faisant croire que la quétiapine XR est moins sédative, alors que quand la quétiapine est donnée en une prise le soir, la IR est mieux tolérée.

3) En faisant croire que 300 mg était une dose cible de départ raisonnable pour la dépression bipolaire.

4) En mettant en place deux études où ils ont fait un sevrage rapide de tous leurs psychotropes à tous les patients avant de mettre la quétiapine, on en a déjà parlé.

On rappelle au passage que les deux études fournies à la FDA sont un mélange de patients de type 1 et 2, ce qui n'est tout simplement pas satisfaisant - mais il n'y avait rien de mieux à l'époque pour le type 2 donc la FDA a fermé les yeux.

Ceux qui sont intéressés par les études trouveront les deux études dans la dépression bipolaire avec la quétiapine à libération immédiate ici : BOLDER 1 et BOLDER 2. L’étude avec la quétiapine XR est disponible ici. Notez que le laboratoire n’a eu besoin de faire qu’une seule étude avec la quétiapine XR – les deux études précédentes avec la libération immédiate ont été prises en compte par la FDA.

Contrairement à ce que j’ai mis dans la première version de cet article il y a 2 ans, la quétiapine à libération immédiate avait bien la FDA approval pour la dépression bipolaire. Cette erreur venait (entre autres) du Carlat Psychiatry Report. Ils disent dans cet article que la quétiapine XR est la seule à avoir l’accord de la FDA pour être utilisée dans la dépression bipolaire. C’est une erreur : la FDA a donné son feu vert pour la quétiapine IR en 2006.

Le Carlat présentait l’histoire sous cette forme : la quétiapine IR n’avait pas la FDA approval pour la dépression bipolaire, et le laboratoire a étendu la durée de vie de la molécule en obtenant cette approbation avec la forme XR. C’était parfait pour moi : une démonstration du caractère ridicule des AMM, et de la complicité des autorités de santé. J’avais vérifié leur version, mais je suis passé à côté. Un bon exemple de biais de confirmation : on est moins vigilants quand on regarde des histoires qui vont dans notre sens.

Ce qui reste correct, c’est que AstraZeneca a fait un marketing agressif pour que les praticiens passent de la quétiapine IR à la quétiapine XR, alors qu’il n’y avait pour la plupart des patients aucun intérêt – et parfois, simplement de la sédation en plus.

Retour en France où nous n'avons carrément pas de quétiapine IR.

Je rappelle les avantages de cette dernière par rapport à la forme LP:

- Plus pratique d'utilisation, 30 minutes après la prise vous êtes en train de dormir.
- Sédation nocturne plus importante, donc c’est un meilleur somnifère.
- Pas d'impact de la prise de nourriture sur l'absorption. On ne dirait pas comme ça, mais pour les patients, c’est important. Comment vous faites quand vous revenez du resto à minuit avec de la quetiapine XR, vous attendez 2 heures avant de la prendre ?
- Moins de sédation matinale car concentration deux fois moindre lors du réveil. Autrement dit, la libération est consolidée sur la nuit, au lieu de s’étendre sur la journée.

Il existe comme toujours des exceptions. Etre plus sédaté la nuit peut être un problème pour les patients âgés qui se réveillent la nuit pour aller uriner avec une hypertrophie bénigne de prostate… mais on évite de prescrire de la quétiapine à ces patients de toute façon.

Fort de ces informations, comment faire ?

Vous vous souvenez que la demie vie terminale est identique pour les deux formes, de 7h. C'est donc bien la libération qui donne cette propriété à la forme XR – c'est parfois plus compliqué avec une augmentation de la demi-vie, ça n'est pas le cas ici.

La solution la plus simple, c'est de rompre l'enrobage du comprimé, en le faisant croquer ou écraser, et de prendre la quétiapine en une seule prise, au coucher.
Les excipients seront libérés (en partie) en buccal et pas dans l'estomac, donc il est prudent de proposer un rinçage de bouche au décours. Il m’est arrivé une fois (sur des centaines de patients) d’avoir un début de granulome un peu étrange (constaté par un ORL) chez un patient. La lésion a vite disparu quand le patient a arrêté de croquer le comprimé.

À défaut, on peut faire pilonner les comprimés avant l’ingestion. Notez que de rompre l’enrobage ne permet pas de s’affranchir de la libération prolongée pour tous les médicaments, je ne parle ici que de la quétiapine. Attention, cette utilisation est hors AMM.

Voilà donc une forme de solution palliative à la sédation de la quétiapine. Ceux qui peuvent se le permettre (pour des raisons logistiques ou financières) peuvent aussi faire réaliser des gélules par une pharmacie qui fait de la préparation magistrale.

Attention, cet article n'est pas un guide de prescription de la quétiapine, il existe d'autres subtilités qui doivent être discutées avec le médecin prescripteur.

C’est un exemple de ce qui se passe si on ne mobilise pas son esprit critique. Quand on voit une indication de traitement, on doit aller chercher comment elle a été décidée, pourquoi ces doses, quelle population, quelle durée, etc.

La hantise des médecins n'est pas de faire une erreur médicale
Notre hantise, c'est de faire une erreur médicale de façon systématique et répétée.

Et c'est ce qui se passe si on prescrit de la quétiapine comme écrit dans le VIDAL.

Enfin, je rappelle que les autorisations de mise sur le marché – ou les approbations de la FDA – ne concernent que les laboratoires. C’est précisé dans le label même : les autorités de santé autorisent les fabricants à vendre les médicaments.

Ça n’a souvent rien à voir avec leur pertinence clinique. Les cliniciens qui prennent le feu vert pour la vente des médicaments au labos pour un feu vert d’utilisation en pratique n’ont rien compris.

Addendum :

• On aurait pas besoin de se casser la tête à faire ça si la France disposait de la libération immédiate, comme c’est le cas pour l’Espagne, la Suisse, l’Angleterre, l’Italie, la Belgique, etc. Ils ont même des comprimés à 25 mg. Le pied.

• C’est pour ces raisons que le tableau de conversion de l’ANSM pendant la pénurie de quétiapine était débile.

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