Loxapine, prazosine et neurotransmetteurs
Je reçois parfois des commentaires étonnants. Parmi les plus étranges, il y a ceux dans lesquels on me reproche d’être un gourou.
Le problème, c’est que si je suis un gourou, je ne sais pas ce qu’est la Haute Autorité de santé (HAS à partir d’ici). Je parle souvent du fait qu’ils recommandent l’utilisation du Tercian sans aucune étude pour la justifier (enfants comme adultes), mais on peut donner d’autres exemples.
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Le Loxapac, notamment. J’ai commencé mon internat avec cette molécule.Je m’en souviens bien : quand j’ai commencé ma première garde, un patient qui avait arrêté ses traitements avait été mis sous loxapine, un “neuroleptique” – qui bloque la dopamine par définition. La HAS recommande son utilisation dans l’agitation dès l’âge de 15 ans, jusqu’à la dose de 600 mg par jour.
Plus précisément, dans l’agitation, et dans “certains troubles de personnalité.”
Avis favorable au remboursement dans les états d'agitation, d'agressivité et anxiété associée à des troubles psychotiques ou à certains troubles de la personnalité à court terme et en alternative à la forme injectable, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans.
De quels troubles de la personnalité on parle exactement ?
Vous allez me dire que la notice est ancienne, et qu’ils n’ont pas eu le temps de mettre ça à jour. Mais non, la HAS s’est penchée sur la question en 2023, quand le laboratoire s’est rendu compte qu’on filait la forme orale dans l’agitation alors que seule la forme injectable avait l’indication. L’HAS a fait une extension d’autorisation de mise sur le marché pour la forme orale, sur la base d’un “usage médical bien établi.”
Il était important de corriger cette utilisation hors AMM : ça va 5 minutes les conneries. Comme quoi c’est possible. On pourrait aussi faire ça avec la metformine, la seule différence… c’est qu’on a plein d’études pour le justifier.
Le problème, c’est qu’on n’a pas la moindre idée de ce qui se passe à 600 mg par jour. Les autres pays du monde s’arrêtent à 200, 250 mg.
On a une vague idée des concentrations plasmatiques avec les 10 patients de ce papier qui a bientôt 30 ans. Mais ça s’arrête là.
Quand une Autorité de santé insiste pour donner son feu vert en l’absence de données, je pense qu’on est plus dans le domaine du gourou que je ne pourrai jamais l’être. Notez qu’un abonné a demandé à récupérer les études utilisées pour l’autorisation de mise sur le marché. La réponse de l’ANSM vaut le détour :
Ça ne s’invente pas.
Je suis tombé sur cette image, postée sur les réseaux par un confrère avec plusieurs millions d’abonnés.
Je ne sais pas par où commencer. Il n’y a rien qui va.
Évidemment, ça a eu un succès fou. Je n’imagine pas une seconde que le confrère pense que cette image est correcte, et donc je qualifierais ça d’aliénation. La machine va dans le mauvais sens : les médecins se mettent à copier le contenu des influenceurs santé.
Pourquoi est-ce que les praticiens se servent encore de la prazosine dans les cauchemars alors que la plus grande étude randomisée sur le sujet était négative ? Je vous avais posé la question la semaine dernière.
Il y a plusieurs hypothèses. Si vous en voyez d’autres, n’hésitez pas à commenter. Dans le désordre, les praticiens :
sont intrinsèquement idiots, et incapables de se mettre à jour. Ils n’ont tout simplement pas lu l’étude, et ignorent jusqu’à son existence.
se souviennent plus des succès avec la prazosine que de ses échecs. Un biais classique. Mais vu que la plupart d’entre nous ont des personnalités dépressives, je ne suis pas convaincu. J’utilise cette personnalité au sens psychodynamique du terme. Oui, je sais. Je sais. J’en reparlerai, c’est un teaser.
pensent que la prazosine est efficace parce qu’elle fait aussi bien que le placebo, et le placebo est terriblement efficace en psychiatrie. J’en parle souvent – c’est souvent un allié, mais parfois un ennemi. C’est l’un des plus gros facteurs, à mon avis. Dans PACT, tout le monde s’améliorait franchement : le placebo a marché aussi bien que la prazosine. Et le clinicien ne peut pas faire la différence entre les deux.
Je me permets un rappel : l’effet placebo comporte :l’effet contextuel inhérent à toute intervention
l’évolution spontanée de la maladie
la régression vers la moyenne,
les soins concomitants,
les attentes des patients
et les erreurs de mesure
ne prescrivent pas la prazosine de la même manière que dans l’étude PACT. Dans l’étude, les patients commençaient à avoir de la prazosine le matin dès la dose 4 mg atteinte.
Autrement dit, la répartition de la prazosine n’a rien à voir avec celle qu’on utilise en pratique, où elle est le plus souvent donnée en une prise au coucher.
n’utilisent pas la même prazosine : en France, nous n’avions que la prazosine à libération prolongée, l’étude PACT utilisait la prazosine à libération immédiate. À mon avis, la prazosine immédiate se défend pour une prise au coucher – mais les 2 à 3 heures de demi-vie peuvent poser problème en fin de nuit. Par contre, en journée, la libération prolongée est plus pertinente – la tolérance est probablement meilleure, et l’effet rebond moins prononcé s’il existe. J’insiste sur le probablement : on n’en sait rien.
n’utilisent pas les mêmes doses. Dans l’étude PACT, la dose moyenne était de 14,8 mg. Je n’ai jamais eu besoin d’aller aussi loin. Notez que le placebo est arrivé à 16,4 mg – soit un peu plus haut. Vous en conclurez ce que vous voulez.
ne voient pas les mêmes patients : je n’ai que très peu de vétérans traumatisés sur le champ de combat. Ils sont soignés… par des médecins de l’armée. Extrapoler les résultats de cette population à une autre n’a aucun sens. Pour les médecins qui nous lisent, c’est la question de la validité externe.
n’ont pas les mêmes précautions face aux apnées du sommeil. Dans ma pratique, chaque patient qui ne dort pas bien doit faire une évaluation pour des apnées du sommeil. A fortiori s’il est atteint de cauchemars, et encore plus s’il a un état de stress post-traumatique. En tout cas, j’essaye de m’y tenir – et j’ai souvent eu des surprises. Peut-être que tous ces patients avec une apnée ont dilué le signal : tant que le cerveau ne respire pas la nuit, il y aura des cauchemars, avec ou sans prazosine.
ne prescrivent pas la prazosine dans le même environnement pharmacologique. Vous avez vu que 80% des patients avaient un traitement antidépresseur dans l’étude PACT. Peut-être que les patients en pratique sont très différents. Ne serait-ce que parce que les antidépresseurs peuvent donner des cauchemars. Est-ce que la fluoxétine diminue l’effet de la prazosine ? Allez savoir.
J’insiste sur ce point : les informations sur les “comorbidités psychotropiques” sont souvent absentes des essais cliniques. On ne sait jamais ou presque ce que prennent les patients – en dehors de leurs classes pharmacologiques, dont on connaît les limites.ne ciblent pas les mêmes cauchemars : l’étude PACT s’intéresse aux cauchemars liés au stress post-traumatique, j’ai vu des prazosines marcher de façon miraculeuse sur des cauchemars qui n’avaient pas de lien avec un évènement traumatique. Par exemple, je fais souvent le cauchemar que je rate mon bac, mais ça rien de traumatique.
ne prescrivent pas au même sexe. L’étude PACT portait sur des hommes (98%) de 52 ans en moyenne, sans addiction comorbide. Si vous extrapolez ces résultats à une jeune femme de 20 ans sous cannabis, vous faites une erreur. On peut étendre ce raisonnement au statut noradrénergique de base : peut-être que les patients plus "activés” répondent plus, mais ça n’est qu’une spéculation à ce stade.
ont lu les autres études, moins robustes méthodologiquement, qui s’additionnent suffisamment dans une méta-analyse pour trouver un signal d’efficacité. On pourra opposer des arguments statistiques : plusieurs petites études avec une variance énorme peuvent effacer une étude de grande ampleur bien faite. C’est le jeu des méta-analyses – et c’est idiot, je suis bien d’accord. Mais à force d’abreuver les médecins de méta-analyses et de les présenter comme le saint Graal de la preuve, ce genre de résultats n’a rien d’étonnant.
La question de la tolérance est centrale. Si 30% des patients s’améliorent mais qu’autant se dégradent à cause d’une prazosine à libération immédiate matinale, vous avez des résultats nuls – mais c’est votre étude qui est à refaire.
Si vous avez d’autres idées, je suis preneur.
Je conclus en invitant les cliniciens à être fiers de leur travail. J’ai vu des milliers de patients. La meilleure étude randomisée du monde ne pourra venir qu’en complément de ma pratique quand je suis face à une décision de pharmacologie. Tout simplement parce qu’une seule étude ne peut pas répondre à la diversité des patients qu’on soigne.
On ne peut pas faire sans les études randomisées, mais elles ne doivent pas effacer l’expérience clinique pour autant. Sinon, on n’a plus qu’à raccrocher notre blouse, et aller faire des images sur la dopamine et le bonheur.
Comme la prazosine a été en rupture plus d’une fois, j’ai vu patients souffrant de cauchemars insupportables s’améliorer sous prazosine, puis rechuter lors des ruptures, pour répondre de nouveau quand on a pu en remettre – alors qu’une dizaine de psychotropes n’avaient pas permis une telle amélioration. Dans ce genre de situations, je n’ai pas besoin d’une étude randomisée pour savoir si ça marche.
Je vous laisse, je vais me faire un film rigolo – je sens mon ocytocine en chute libre.
Les commentaires, critiques et questions sont les bienvenus.
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Pour ceux qui veulent un récit plus personnel sur la psychiatrie, le trouble bipolaire, l’hôpital et les traitements : mon livre Blouse blanche, idées noires est disponible ici.
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